Sterilisation von primären Pharmaverpackungen durch Bestrahlung von BGS

Anforderungen an die Sterilität von primären Pharmaverpackungen

Die Sterilisation oder Dekontamination von Verpackungen ist in vielen Produktionsprozessen unerlässlich, um reproduzierbare Ergebnisse sowie die Qualität und Sicherheit der Endprodukte zu gewährleisten. Bei primären Pharmaverpackungen gelten in diesem Bereich besonders strenge Anforderungen. Sterilität ist gemäß der Norm DIN EN 556 definiert: Als steril gilt nur eine Verpackung, bei der die theoretische Wahrscheinlichkeit des Vorhandenseins eines lebenden Mikroorganismus pro Gegenstand nicht höher als 1 zu 1 000 000 ist.

Während bei Lebensmittelverpackungen aus legislativer Sicht ein keimreduzierter Zustand ausreicht, ist bei primären Pharmaverpackungen Sterilität erforderlich. Der Grund liegt vor allem in ihrer Funktion: Die Verpackung dient nicht nur dem Verschluss des Produkts und der Erleichterung des Transports, sondern muss das Produkt während der Lagerung und Verwendung auch vor äußeren Einflüssen schützen.

Darüber hinaus kommt die primäre Pharmaverpackung immer in direkten Kontakt mit dem Arzneimittel. Beispielsweise müssen Verpackungen für flüssige oder feuchte Darreichungsformen bereits vor der Befüllung steril sein, da Feuchtigkeit im geschlossenen System ideale Bedingungen für das Wachstum von Mikroorganismen schafft. Eine korrekt sterilisierte Verpackung ist daher nicht nur eine gesetzliche Anforderung, sondern auch eine wesentliche Voraussetzung für den Patientenschutz.

Vorteile der Strahlensterilisation von Verpackungen

Für die Sterilisation von primären Pharmaverpackungen können verschiedene Methoden und Technologien eingesetzt werden. Zu den gängigen Verfahren gehören die Sterilisation mit Ethylenoxid (ETO) sowie die Sterilisation mittels Beta-Strahlung (E-Beam), Gammastrahlung oder Röntgenstrahlung. Ziel jeder Sterilisationsmethode ist es, die Vermehrung pathogener Mikroorganismen zu verhindern und diese zuverlässig abzutöten.

Die Sterilisation mit ionisierender Beta- oder Gammastrahlung gehört zu den am weitesten verbreiteten Verfahren, da sie eine Reihe bedeutender Vorteile bietet. Im Gegensatz zur ETO-Sterilisation handelt es sich um ein chemiefreies Verfahren, das weder am noch im Produkt Rückstände hinterlässt und zudem keinen nennenswerten Temperaturanstieg während der Verarbeitung verursacht. Da die Strahlendosis präzise eingestellt werden kann, ist die Strahlensterilisation zuverlässig und gut reproduzierbar.

Der Prozess ist zudem relativ schnell und lässt sich einfach in bestehende Logistikabläufe integrieren. Bei der E-Beam-Methode können einzelne Verpackungen innerhalb weniger Sekunden bestrahlt werden. Die Bestrahlung in Gamma-Anlagen dauert mehrere Stunden, wird jedoch oft aufgrund des hohen Durchdringungsvermögens der Gammastrahlung bevorzugt, da diese auch ganze Paletten oder Container mit hoher Verpackungsdichte durchdringt.

In Elektronenbeschleunigern sowie in Gamma-Anlagen wird das gesamte Produkt bestrahlt, nicht nur die Oberfläche des Verpackungsmaterials. Dadurch wird eine zuverlässige Sterilisation auch im Inneren geschlossener Verpackungen sichergestellt, was eine notwendige Voraussetzung für alle Produkte ist, die anschließend unter aseptischen Bedingungen befüllt werden oder in die keine fremden Mikroorganismen eingeschleppt werden dürfen. Effektiv eliminiert werden nicht nur Viren und Bakterien wie Salmonellen oder E. coli, sondern auch Schimmelpilzsporen, die eine stabilere Zellwand besitzen und beispielsweise gegenüber UV-C-Strahlung resistent sind.

Wie das Material die Sterilisation primärer Pharmaverpackungen beeinflusst

Viele Materialien, die für primäre Pharmaverpackungen verwendet werden, können vor der Befüllung in einer Gamma-Anlage oder einem Elektronenbeschleuniger sterilisiert werden. Dazu gehören beispielsweise Ampullen, Beutel, Flaschen, Dosen oder Tuben. Ob die Strahlensterilisation tatsächlich die geeignete Wahl ist, hängt jedoch maßgeblich von der Materialzusammensetzung des jeweiligen Produkts ab. Sowohl Elektronen- als auch Gammastrahlung können die Materialeigenschaften verändern, insbesondere bei vielen Polymeren. Das Ausmaß dieser Veränderungen hängt sowohl vom Material selbst als auch von der verwendeten Strahlendosis ab.

Grund dafür sind chemische Reaktionen, die durch die Strahlungsenergie ausgelöst werden, wie etwa Vernetzung oder Abbauprozesse. Kunststoffe wie Polyethylen (PE) und Cyclo-Olefin-Copolymere (COC oder COP) sind für diese Art der Sterilisation sehr gut geeignet. Andere Materialien sind nur bedingt geeignet, da sich ihre Eigenschaften verändern können – beispielsweise kann Glas bei Bestrahlung eine Farbveränderung aufweisen.

In Fällen, in denen eine Strahlensterilisation aufgrund von Materialbeschränkungen nicht eingesetzt werden kann, ist die Ethylenoxid-Sterilisation eine geeignete Alternative. Die EtO-Sterilisation ist ein chemischer Prozess, bei dem mehrere Prozessparameter ins Spiel kommen, einschließlich Gaskonzentration, Luftfeuchtigkeit, Temperatur und Diffusionszeit. Diese Methode ist jedoch nicht für pulverförmige Substanzen, Produkte, die nicht feucht werden dürfen, oder Produkte in gasdichten Verpackungen geeignet. Darüber hinaus umfasst sie eine mehrtägige Entlüftungsphase, was bedeutet, dass die Produkte nicht unmittelbar nach dem Prozess auf den Markt gebracht werden können.

Eine Übersicht gängiger Polymere und deren Beständigkeit gegenüber Bestrahlung finden Sie hier: www.bgs.eu/en/radiation-sterilization/

Quelle: BGS

Bestrahlung in der Transportverpackung

Da die Bestrahlung eine spezielle technologische Ausstattung, hohe Sicherheitsstandards und die Einhaltung strenger regulatorischer Anforderungen erfordert, vertrauen Hersteller die Sterilisation ihrer Produkte in der Regel spezialisierten externen Dienstleistern an. Am Beispiel eines Kunststoff-Dosierers für Nasensprays lässt sich das Grundprinzip der Bestrahlung illustrieren, wie es beispielsweise von Unternehmen wie der BGS Beta-Gamma-Service realisiert wird.

Der Hersteller liefert das komplette System oder dessen Einzelteile – die leere Flasche, den Zerstäuber und den Verschluss. Nach der Lieferung beim Dienstleister werden die Produkte direkt in der Transportverpackung verarbeitet. Sie werden weder ausgepackt noch umverpackt. Unmittelbar nach der Bestrahlung durchlaufen sie eine Qualitätskontrolle und werden anschließend für den Versand freigegeben. Die Produkte werden danach ohne äußere Veränderungen an den Hersteller des Nasensprays zur weiteren Verarbeitung zurückgeschickt. Dadurch ist die Strahlensterilisation gut planbar und auch für zeitsensible Lieferketten geeignet.

Validierung der Strahlensterilisation von pharmazeutischen Verpackungen in drei Schritten

Der eigentlichen Bestrahlung geht ein komplexer Validierungsprozess voraus. Kunde und Dienstleister arbeiten dabei eng zusammen, um die Eignung der Strahlensterilisation für ein spezifisches Produkt zu beurteilen. Dieser Prozess gliedert sich in drei Teile: mikrobiologische, dosimetrische und anwendungsspezifische Validierung.

Neben der Bestimmung der Keimbelastung (Bioburden) und der Sterilisationsdosis, die erforderlich ist, um ein unsteriles Produkt in ein steriles zu verwandeln, ist ein weiterer Schlüsselaspekt die Bestimmung der Dosisverteilung. Diese hängt nicht nur vom Produkt selbst ab, sondern auch von dessen Konfiguration und bezieht sich daher immer auf die konkrete Anordnung, beispielsweise von Nasensprays in einer Verpackung. Ebenso wichtig ist die Beurteilung, inwieweit die Bestrahlung die Eigenschaften und Funktionalität des Materials beeinflusst.

Nach der Einstellung des Prozesses und der Festlegung von Details wie Packungsdichte, Verpackungsmaterial, Kartongröße und Produktausrichtung entsteht ein voll reproduzierbarer Prozess und die routinemäßige Bestrahlung kann beginnen. Dies bedeutet jedoch auch, dass wenn sich das Produkt oder dessen Herstellungsprozess später ändert, der Hersteller diese Änderungen bewerten muss und das gewählte Verfahren gegebenenfalls neu validiert werden muss.

Wo die Strahlensterilisation überall eingesetzt wird

Beta- und Gammastrahlen werden nicht nur zur Sterilisation von primären pharmazeutischen Verpackungen verwendet. Eine mikrobielle Reduktion mit reproduzierbarem Ergebnis und sicheren Endprodukten ist erforderlich – und in einigen Fällen auch gesetzlich vorgeschrieben – auch bei Verpackungen für Lebensmittel, Futtermittel und Körperpflegeprodukte, um den Verbraucherschutz zu gewährleisten.

Wenn ein breites Portfolio an Produkten sterilisiert oder mikrobiell reduziert werden muss, ist es sinnvoll, mit sogenannten Prozessklassen zu arbeiten. In eine Prozessklasse werden Artikel eingeordnet, die unter denselben Bedingungen bestrahlt werden können. Der Vorteil dieses Ansatzes ist, dass bei weiteren Produkten keine neue Qualifizierung mehr erforderlich ist, sofern sie in eine bestehende Prozessklasse fallen.

Weitere Informationen zur Strahlensterilisation von Verpackungsmaterialien von BGS finden Sie hier: www.bgs.eu/en/radiation-sterilization/packaging-material/